Действие сюжета описывает противоборство двух миров: Ассии, людского и Геенны, демонического. Сатана пытается использовать своего сына Рина, получеловека-полудемона, как ключ, с помощью которого зло поглотит мир. Однако в планы самого юноши подобное не входит, и он решает стать экзорцистом, чтобы противостоять отцу и его приспешникам. В ходе обучения этому непростому делу он встречает других учеников-экзорцистов, которые становятся его друзьями.
Древний буддийский термин, в мире Blue Exorcist принявший значение соприкосновения с демоном с целью на всю оставшуюся жизнь видеть ему подобных. Его проходят все, кто хотят стать экзорцистами. Обряд масё совершается в строго контролируемых условиях, для безопасности самого же человека.